奧司他韋是第一個被制成口服制劑的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，用于預(yù)防和治療流行性感冒(主要為甲型和乙型流感)。它可以在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成為對流感病毒神經(jīng)氨酸酶有抑制作用的活性代謝物。已知流感病毒的復(fù)制周期分為以下階段反復(fù)進行：病毒表面的糖蛋白激血素(HA)水解激活→HA與細胞表面特異的神經(jīng)氨酸酶受體結(jié)合→宿主細胞攝粒，病毒與核內(nèi)體膜融合→核殼體脫去外殼→增殖(合成病毒RNA和mRNA)→新生成的病毒在神經(jīng)氨酸酶作用下從宿主細胞表面釋放。奧司他韋的活性代謝物可以抑制甲、乙型流感病毒顆粒的釋放和傳播。本品口服后活性代謝物可以進入氣管、肺泡、鼻黏膜等流感病毒所在的部位。半衰期6～10小時，主要由腎臟排泄。本品除可治療流感外，對流感也有預(yù)防作用。
合成方法1，4-丁二烯451和丙烯酸三氟乙酯452在(S)-脯氨酸衍生的手性催化劑存在下發(fā)生高度區(qū)域和立體選擇性Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)，生成光學(xué)純(>97%ee)的環(huán)己烯-4-羧酸三氟乙酯450，收率達97%，接著在三氟乙醇中與氨發(fā)生氨解反應(yīng)定量得到環(huán)己烯-4-羧酰胺449，再用三氟甲磺酸三甲基硅基酯(TMSOTf)和三乙胺在戊烷中于0℃～23℃條件下處理30min后，與碘在四氫呋喃(10：1)中于0℃～23℃條件下反應(yīng)2h制得碘代內(nèi)酰胺產(chǎn)物448，收率達84%。中間體448與碳酸酐二叔丁基酯(BOC2O)反應(yīng)得到其內(nèi)酰胺N-叔丁氧羰基(Boc)保護的碘代內(nèi)酰胺產(chǎn)物447，收率達99%，接著在有機堿1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一烯(DBU)作用下發(fā)生碘消除反應(yīng)得到N-Boc保護的環(huán)己烯內(nèi)酰胺產(chǎn)物446，收率達96%，繼而與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)在(AIBN)催化下在四氯化碳中回流反應(yīng)2h得到雙鍵移位的N-Boc保護的溴代環(huán)己烯內(nèi)酰胺產(chǎn)物445，收率達95%。中間體445用無機堿碳酸銫的乙醇液處理，發(fā)生溴消除及內(nèi)酰胺開環(huán)反應(yīng)定量得到5-叔丁氧羰酰氨基-1，3-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯444，再在路易氏酸SnBr4催化下于-40℃的乙腈中，與N-溴代乙酰胺(NBA)發(fā)生*的區(qū)域和立體選擇性雙鍵加成反應(yīng)生成3-乙酰氨基-4-溴-5-叔丁氧羰酰氨基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯443，收率達75%;繼而在-40℃的二甲醚中，與四正丁基溴化銨和非親核性強堿雙-(三甲基硅基)氨基鉀(KHMDS)反應(yīng)10min便關(guān)環(huán)得到氮雜環(huán)丙烷產(chǎn)物N-乙?；?3，4-環(huán)亞氨基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯442，收率達82%;接著，用3-戊醇在催化量三氟甲磺酸銅的作用下，于0℃對其氮雜環(huán)丙烷環(huán)發(fā)生高度立體及區(qū)域選擇性開環(huán)反應(yīng)得到(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯441，收率達61%。最后，中間體441在乙醇中與磷酸反應(yīng)，在脫去叔丁氧羰基(Boc)保護的同時，與磷酸成鹽得到磷酸奧司他韋424。
藥物相互作用藥理和藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，磷酸奧司他韋和其他藥物之間基本上沒有明顯臨床意義的相互作用。西咪替丁不影響奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度。聯(lián)合給藥丙磺舒，由于腎小管對活性產(chǎn)物的分泌降低，導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物的血漿水平提高兩倍。但與丙磺舒合用時不需要調(diào)整藥物劑量。研究表明，腎臟對活性代謝產(chǎn)物的排泄是由腎小球濾過和通過陰離子通道的腎小管排泌共同完成的。不可能發(fā)生臨床重要的藥物相互作用，包括對腎小管分泌的競爭。因為這些藥物的安全范圍是已知的，磷酸奧司他韋活性代謝產(chǎn)物的排泄包括腎小球濾過和腎小管排泄，而且這兩個通路的排泄容量是很大的。與撲熱息痛合用，奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物或撲熱息痛的血漿濃度均沒有改變。在Ⅲ期臨床研究中，磷酸奧司他韋曾和一些常用藥合用，比如ACE抑制劑(依那普利，開搏通)，噻嗪類利尿劑(芐氟噻嗪)，抗生素(青霉素，頭孢菌素)，H2受體阻滯劑(雷尼替丁，西米替丁)，β受體阻滯劑(心得安)和止痛劑(阿司匹林，布洛芬和撲熱息痛)。合用這些藥物并沒有導(dǎo)致不良反應(yīng)或其發(fā)生率有改變。磷酸奧司他韋被主要分布在肝和腸道的酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。與競爭酯酶有關(guān)的藥物相互作用在文獻中沒有深入報道。奧司他韋和其活性代謝物的低蛋白結(jié)合率表明，不可能發(fā)生藥物置換性相互作用。體外研究表明，磷酸奧司他韋或者其活性代謝物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的良好底物，與P450同工酶有關(guān)的藥物相互作用是不可能的。本藥與口服避孕藥之間無藥物相互作用的機制。
更新時間：2024-01-23 00:00:00 
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