中文名稱:帕潘立酮棕櫚酸酯

中文同義詞:帕潘立酮棕櫚酸鹽;棕櫚酸帕潘立酮;帕潘利酮棕櫚酸酯;帕立哌酮棕櫚酸酯;帕潘立酮棕櫚酸酯;帕潘立酮棕櫚酸酯PALIPERIDONE PALMITATE [USAN]

英文名稱:Paliperidone Palmitate [USAN]

英文同義詞:(9RS)-3-(2-(4-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl)et hyl)-2-Methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyriMi din-9-yl hexadecanoate;Hexadecanoic acid 3-[2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl ester;Paliperidone Palmitate;Paliperidone Palmitate [USAN];9-Hydroxyrisperidone palmitate;Hexadecanoic acid 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl ester;Invega Sustenna;RO 92670

CAS號(hào):199739-10-1

分子式:C39H57FN4O4

分子量:664.8926832

用途：醫(yī)藥中間體

概述帕潘利酮棕櫚酸酯又叫棕櫚酸帕利-哌酮，是第二代抗精神病藥帕利-哌酮的長(zhǎng)效注射劑，主要用于治療精神分裂，活性成分為帕利-哌酮。

性質(zhì)棕櫚酸帕利-哌酮水溶性極低，通過(guò)納米晶體濕磨將棕櫚酸帕利-哌酮制成細(xì)微顆粒，提高水溶性，形成適宜肌肉注射給藥的水混懸液制劑，增加藥物的吸收率和生物利用度。

帕潘利酮棕櫚酸酯又叫棕櫚酸帕利-哌酮，是第二代抗精神病藥帕利-哌酮的長(zhǎng)效注射劑，主要用于治療精神分裂，活性成分為帕利-哌酮。棕櫚酸帕利-哌酮水溶性極低，通過(guò)納米晶體濕磨將棕櫚酸帕利-哌酮制成細(xì)微顆粒，提高水溶性，形成適宜肌肉注射給藥的水混懸液制劑，增加藥物的吸收率和生物利用度。

制備^[1]

帕潘利酮棕櫚酸酯的制備方法如下：

步驟一，0.5g3-(2-羥-乙基)-9-羥基-2-甲基四氫-吡啶[1，2-α]嘧啶-4-酮加10mL四氫呋喃，加入0.05g濕鈀碳(50％)，加三氟醋酸調(diào)pH至3，抽真空，H2置換空氣3次后加熱至65℃，反應(yīng)。6h后，反應(yīng)完。過(guò)濾，濾液旋干，加水溶解，氯仿萃取，保留水相調(diào)pH至10，再加氯仿萃取，氯仿相干燥旋干。

步驟二，取第一步得到的固體0.50g，加2.5mLDCM攪拌溶解，冷卻至5℃；另取0.46gPCl5加2.5mLDCM溶解，保持內(nèi)溫不超過(guò)10℃，逐滴滴加PCl5的DCM溶液，滴加至消耗PCl5的DCM溶液一半后，反應(yīng)液升溫至10攝氏度，然后繼續(xù)緩慢滴加剩余的PCl5/DCM溶液，保證內(nèi)溫不超過(guò)15℃。反應(yīng)完后反應(yīng)液滴加至10℃的飽和碳酸鈉溶液中，分液得有機(jī)相，旋干后加1倍體積無(wú)水乙醇加熱溶解，加入0.04g活性炭，加熱回流30min。濾液倒入5倍體積的異丙醚中，析出固體，冷至5℃攪拌30min，過(guò)濾的固體，純度大于99％。

步驟三，取第二步固體得到的0.5g，加2.5mL乙醇和0.38g6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并異噁唑，再加入0.87gNa2CO3，攪拌，加熱至75℃反應(yīng)，5h后反應(yīng)完，過(guò)濾，固體約1.4g，加7mLDCM和3.5mL*2水洗兩次，DCM相旋干，得0.85g的粗品。加4mLDMF加熱至100℃溶解，加入0.04g活性炭，30min后過(guò)濾，濾液冷卻至10℃以下攪拌20min，過(guò)濾，得到的濕品加4mLDMF打漿30min，過(guò)濾，固體50℃烘干，得到約0.40g，純度>99.5％，收率63％。

步驟四，取第三步得到的帕利-哌酮0.40g，加入0.60g棕櫚酸和0.62gEDC·HCl和0.04gDMAP，最后加入6.7mLDCM，升溫至40℃攪拌反應(yīng)。4h后反應(yīng)完，加入8.0mL水分液，DCM相旋干后加入6.5mL甲醇，加熱至78℃，溶清后開(kāi)始緩慢降溫60℃，加入0.06mL醋酸，繼續(xù)降溫至10℃以下。攪拌2h后過(guò)濾，固體用95％乙醇沖洗兩次后，烘干，得到約0.56g淡黃色固體，純度>99.5％，收率約90％。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值^[2]

重慶醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司王穎評(píng)價(jià)了帕潘利酮棕櫚酸酯的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。方法選取本院收治的精神分裂癥患者作為樣本,根據(jù)治療藥物的不同,對(duì)患者進(jìn)行分組,對(duì)照組常規(guī)給予帕利-哌酮緩釋片治療,觀察組給予帕潘利酮棕櫚酸酯治療,觀察兩組患者的治療情況、經(jīng)濟(jì)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果。結(jié)果觀察組有效率97.7%、康復(fù)時(shí)間(1.10±0.2)年、復(fù)發(fā)率25.6%、用藥費(fèi)用(5642.5±14.58)元/月、經(jīng)濟(jì)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果為優(yōu)秀者占74.4%、良好者占23.3%、合格者占2.3%。對(duì)照組有效率81.4%、康復(fù)時(shí)間(2.36±0.9)年、復(fù)發(fā)率79.1%、用藥費(fèi)用(5314.0±159.6)元/月、經(jīng)濟(jì)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果為優(yōu)秀者占18.6%、良好者占34.9%、合格者占30.2%、不合格者占23.3%。兩組數(shù)據(jù)對(duì)比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論將帕潘利酮棕櫚酸酯應(yīng)用到精神分裂癥的治療中,可提高治療有效率,縮短康復(fù)時(shí)間,降低復(fù)發(fā)率,雖月均用藥費(fèi)用高,但療程短,經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值更加顯著。

制備工藝

（1）帕潘利酮棕櫚酸酯無(wú)菌混懸液的制備

采用無(wú)菌氣流粉碎機(jī)，控制粉碎壓力3～5bar，將無(wú)菌帕潘利酮棕櫚酸酯粉碎至有效粒徑為2～15μm。稱取12g羧甲基纖維素鈉，置于約500ml注射用水中，溶脹、溶解；然后取15g注射用聚山梨酯80、40g甘露醇、0.9g磷酸二氫鈉，攪拌溶解，用0.5M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0。稱取312g微粉化后的無(wú)菌帕潘利酮棕櫚酸酯加至上述溶液中，攪拌并剪切至分散均勻，補(bǔ)加注射用水，將料液體積定容至1000ml，獲得有效粒徑在2～15μm的帕潘利酮棕櫚酸酯無(wú)菌混懸液。