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磷酸奧司他韋CAS號(hào):196618-13-0研發(fā)結(jié)構(gòu)官能團(tuán)

更新時(shí)間:2024-01-23 00:00:00      瀏覽次數(shù):48

奧司他韋是第一個(gè)被制成口服制劑的神經(jīng)氨酸酶抑制劑,用于預(yù)防和治療流行性感冒(主要為甲型和乙型流感)。它可以在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成為對(duì)流感病毒神經(jīng)氨酸酶有抑制作用的活性代謝物。已知流感病毒的復(fù)制周期分為以下階段反復(fù)進(jìn)行:病毒表面的糖蛋白激血素(HA)水解激活→HA與細(xì)胞表面特異的神經(jīng)氨酸酶受體結(jié)合→宿主細(xì)胞攝粒,病毒與核內(nèi)體膜融合→核殼體脫去外殼→增殖(合成病毒RNA和mRNA)→新生成的病毒在神經(jīng)氨酸酶作用下從宿主細(xì)胞表面釋放。奧司他韋的活性代謝物可以抑制甲、乙型流感病毒顆粒的釋放和傳播。本品口服后活性代謝物可以進(jìn)入氣管、肺泡、鼻黏膜等流感病毒所在的部位。半衰期6~10小時(shí),主要由腎臟排泄。本品除可治療流感外,對(duì)流感也有預(yù)防作用。


合成方法1,4-丁二烯451和丙烯酸三氟乙酯452在(S)-脯氨酸衍生的手性催化劑存在下發(fā)生高度區(qū)域和立體選擇性Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng),生成光學(xué)純(>97%ee)的環(huán)己烯-4-羧酸三氟乙酯450,收率達(dá)97%,接著在三氟乙醇中與氨發(fā)生氨解反應(yīng)定量得到環(huán)己烯-4-羧酰胺449,再用三氟甲磺酸三甲基硅基酯(TMSOTf)和三乙胺在戊烷中于0℃~23℃條件下處理30min后,與碘在四氫呋喃(10:1)中于0℃~23℃條件下反應(yīng)2h制得碘代內(nèi)酰胺產(chǎn)物448,收率達(dá)84%。中間體448與碳酸酐二叔丁基酯(BOC2O)反應(yīng)得到其內(nèi)酰胺N-叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)的碘代內(nèi)酰胺產(chǎn)物447,收率達(dá)99%,接著在有機(jī)堿1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]-7-十一烯(DBU)作用下發(fā)生碘消除反應(yīng)得到N-Boc保護(hù)的環(huán)己烯內(nèi)酰胺產(chǎn)物446,收率達(dá)96%,繼而與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)在(AIBN)催化下在四氯化碳中回流反應(yīng)2h得到雙鍵移位的N-Boc保護(hù)的溴代環(huán)己烯內(nèi)酰胺產(chǎn)物445,收率達(dá)95%。中間體445用無(wú)機(jī)堿碳酸銫的乙醇液處理,發(fā)生溴消除及內(nèi)酰胺開(kāi)環(huán)反應(yīng)定量得到5-叔丁氧羰酰氨基-1,3-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯444,再在路易氏酸SnBr4催化下于-40℃的乙腈中,與N-溴代乙酰胺(NBA)發(fā)生*的區(qū)域和立體選擇性雙鍵加成反應(yīng)生成3-乙酰氨基-4-溴-5-叔丁氧羰酰氨基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯443,收率達(dá)75%;繼而在-40℃的二甲醚中,與四正丁基溴化銨和非親核性強(qiáng)堿雙-(三甲基硅基)氨基鉀(KHMDS)反應(yīng)10min便關(guān)環(huán)得到氮雜環(huán)丙烷產(chǎn)物N-乙?;?3,4-環(huán)亞氨基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯442,收率達(dá)82%;接著,用3-戊醇在催化量三氟甲磺酸銅的作用下,于0℃對(duì)其氮雜環(huán)丙烷環(huán)發(fā)生高度立體及區(qū)域選擇性開(kāi)環(huán)反應(yīng)得到(3R,4R,5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯441,收率達(dá)61%。最后,中間體441在乙醇中與磷酸反應(yīng),在脫去叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)的同時(shí),與磷酸成鹽得到磷酸奧司他韋424。


藥物相互作用藥理和藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)表明,磷酸奧司他韋和其他藥物之間基本上沒(méi)有明顯臨床意義的相互作用。西咪替丁不影響奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度。聯(lián)合給藥丙磺舒,由于腎小管對(duì)活性產(chǎn)物的分泌降低,導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物的血漿水平提高兩倍。但與丙磺舒合用時(shí)不需要調(diào)整藥物劑量。研究表明,腎臟對(duì)活性代謝產(chǎn)物的排泄是由腎小球?yàn)V過(guò)和通過(guò)陰離子通道的腎小管排泌共同完成的。不可能發(fā)生臨床重要的藥物相互作用,包括對(duì)腎小管分泌的競(jìng)爭(zhēng)。因?yàn)檫@些藥物的安全范圍是已知的,磷酸奧司他韋活性代謝產(chǎn)物的排泄包括腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管排泄,而且這兩個(gè)通路的排泄容量是很大的。與撲熱息痛合用,奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物或撲熱息痛的血漿濃度均沒(méi)有改變。在Ⅲ期臨床研究中,磷酸奧司他韋曾和一些常用藥合用,比如ACE抑制劑(依那普利,開(kāi)搏通),噻嗪類(lèi)利尿劑(芐氟噻嗪),抗生素(青霉素,頭孢菌素),H2受體阻滯劑(雷尼替丁,西米替丁),β受體阻滯劑(心得安)和止痛劑(阿司匹林,布洛芬和撲熱息痛)。合用這些藥物并沒(méi)有導(dǎo)致不良反應(yīng)或其發(fā)生率有改變。磷酸奧司他韋被主要分布在肝和腸道的酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。與競(jìng)爭(zhēng)酯酶有關(guān)的藥物相互作用在文獻(xiàn)中沒(méi)有深入報(bào)道。奧司他韋和其活性代謝物的低蛋白結(jié)合率表明,不可能發(fā)生藥物置換性相互作用。體外研究表明,磷酸奧司他韋或者其活性代謝物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的良好底物,與P450同工酶有關(guān)的藥物相互作用是不可能的。本藥與口服避孕藥之間無(wú)藥物相互作用的機(jī)制。

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